Cuando nuestro ADN se daña, numerosas enzimas reparadoras garantizan que el daño se repare rápidamente. Un estudio muestra ahora qué procesos ocurren cuando se rompen ambas hebras de ADN. Para evitar que los extremos libres se separen, una enzima llamada PARP1 tiene un efecto similar al del superpegamento: tan pronto como se descubre el daño, las enzimas se combinan entre sí y con los extremos del ADN, creando así la base para la reparación. Los hallazgos mejoran la comprensión de la reparación del ADN y también podrían ser relevantes para la investigación del cáncer.
Numerosas influencias internas y externas hacen que el ADN de nuestras células sufra daños repetidamente. Los rayos ultravioleta, los productos químicos e incluso los procesos metabólicos normales pueden provocar que partes individuales del material genético se copien incorrectamente o que se rompa una o ambas hebras de ADN. Para reparar rápidamente dicho daño, numerosas enzimas reparadoras patrullan el ADN, brindando primeros auxilios si es necesario y haciendo sonar la alarma para activar enzimas reparadoras adicionales. Sin embargo, hasta ahora los procesos exactos implicados sólo se han comprendido parcialmente. Uno de los enigmas era cómo la célula logra garantizar que cuando se producen roturas de doble cadena, los extremos libres del ADN no se separen demasiado, lo que dificultaría las reparaciones.
Pegamento y dispositivo de alarma al mismo tiempo.
Un equipo dirigido por Nagaraja Chappidi de la Universidad Técnica de Dresde ha llegado al fondo del asunto. “Hasta ahora ha sido un misterio cómo las células evitan que se separen los extremos rotos del ADN. Ahora hemos descubierto que esto está mediado por una proteína llamada PARP1, que se conoce desde hace mucho tiempo como un sensor de daños en el ADN”, afirma Simon Alberti, colega de Chappidi. Ya se sabía que en caso de daño en el ADN, la proteína PARP1 puede activar otras enzimas reparadoras que reparan una cadena de ADN rota.
Como muestran ahora los nuevos resultados, cuando se producen roturas de doble hebra, PARP1 actúa como un pegamento que conecta los dos extremos libres. “A este pegamento lo llamamos condensado, que es una colección de proteínas y moléculas de ADN densamente conectadas que se aíslan del resto de la célula y forman una cámara de reparación especial. Este pegamento no sólo mantiene unidos los extremos del ADN, sino que también permite que las enzimas reparadoras del ADN hagan su trabajo”, explica Alberti.
Colaboración colectiva
Para comprender los procesos en detalle, los investigadores reconstruyeron el escenario del daño en el ADN en el exterior de las células en el tubo de ensayo. Utilizaron proteínas y ADN purificados en los que crearon roturas de doble cadena. «Esto nos permitió determinar los eventos moleculares exactos que subyacen a la formación de sitios de reparación de daños en el ADN», dice Chappidi. “Pero la condensación de PARP1 es sólo el comienzo. Después de agregarse al ADN, PARP1 se activa como enzima y recluta varias proteínas reparadoras del ADN. Estos incluyen una proteína llamada FUS. Esto actúa como un lubricante que suaviza la condensación para que enzimas reparadoras adicionales puedan hacer su trabajo.
“Este es un ejemplo de comportamiento colectivo de proteínas que conduce a una mayor funcionalidad. Cada proteína hace su propio trabajo, pero todas las proteínas deben trabajar juntas para lograr el objetivo de detectar y reparar daños en el ADN”, dice Titus Franzmann, colega de Chappidi. Por tanto, el estudio revela los mecanismos moleculares mediante los cuales los extremos rotos del ADN permanecen conectados espacialmente, permitiendo el acceso a los factores de reparación. Chappidi y sus colegas creen que el método de replicar la reparación del ADN fuera de las células en el tubo de ensayo también podría ser relevante para otros grupos de investigación. «Creemos que será un gran recurso para la comunidad científica que estudia el daño del ADN», afirma Chappidi.
Objetivo para terapias contra el cáncer
Los nuevos hallazgos también podrían ser relevantes para la investigación del cáncer. “Debido a su papel en la reparación del ADN, PARP1 ya es el objetivo de muchas terapias contra el cáncer aprobadas”, explica Alberti. PARP1 se inhibe específicamente, mientras que otros fármacos de quimioterapia dañan al mismo tiempo el ADN de las células tumorales. Sin la proteína PARP1, este daño ya no se puede reparar adecuadamente, por lo que lo ideal es que las células cancerosas mueran. «Nuestro trabajo revela las bases moleculares y físicas de por qué estas terapias contra el cáncer tienen tanto éxito», afirma Alberti.
Fuente: Nagaraja Chappidi (TU Dresden) et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2024.01.015
