Un gran número de células nerviosas mueren en el cerebro de los pacientes con demencia de Alzheimer. Esto puede tener varios desencadenantes. Los investigadores han descubierto ahora un nuevo culpable: secuencias cortas de ARN (sRNA), que tienen un efecto tóxico en las neuronas. Al mismo tiempo, el estudio demostró que los ARNs con efectos protectores son menos comunes en cerebros mayores y en la enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, un desequilibrio entre estos dos tipos de moléculas de ARNs podría ser responsable de la muerte de las neuronas. El descubrimiento ayuda a comprender mejor la enfermedad y abre nuevas posibilidades para fármacos contra enfermedades neurodegenerativas.
El Alzheimer es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes y la forma más común de demencia en la vejez. En Alemania viven alrededor de 1,8 millones de personas con demencia, de las cuales más de dos tercios padecen Alzheimer. Los pacientes sufren, entre otras cosas, pérdida de memoria porque mueren demasiadas células nerviosas en el cerebro. Esto puede ocurrir debido a la agregación de las llamadas proteínas beta amiloides o proteínas tau, pero también puede deberse a otras razones. Hasta ahora, la forma exacta en que se produce la muerte de las células neuronales ha sido poco estudiada.
Interacción entre dos grupos de ARN.
Un equipo dirigido por Bidur Paudel de la Universidad Northwestern en Estados Unidos ha buscado el mecanismo subyacente a la muerte neuronal a nivel molecular. Para ello, los neurocientíficos examinaron el cerebro de ratones de laboratorio que padecían la enfermedad de Alzheimer y de ratones jóvenes y viejos sanos. También analizaron los cerebros de los llamados superenvejecidos fallecidos, personas mayores de 80 años cuyo rendimiento de memoria coincide con el de una persona más joven de entre 50 y 60 años. Además, los investigadores también examinaron neuronas en cultivos celulares que habían crecido a partir de células madre de personas jóvenes y mayores sanas, así como de pacientes con Alzheimer. Además, cultivaron células similares a neuronas de cerebros humanos en el laboratorio y las trataron con fragmentos de beta amiloide para imitar la enfermedad de Alzheimer. En todos estos modelos, los científicos buscaron moléculas que aparecen en las condiciones de Alzheimer pero no en personas o ratones sanos.
Los análisis han demostrado que determinadas moléculas de ARN están presentes con mayor frecuencia en el cerebro de personas mayores, así como en ratones y humanos que padecen la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de las moléculas de ARN mensajero (ARNm) relativamente grandes, estas secuencias cortas de ARN (ARNs) no codifican proteínas, sino que realizan tareas reguladoras en la célula. Sin embargo, algunos de estos ARNs en los experimentos tuvieron un efecto tóxico, dañaron el ADN, obstaculizaron la formación de proteínas vitales y provocaron la muerte de las neuronas, informan los investigadores. Al mismo tiempo, otro grupo de moléculas de ARNs estaba menos presente en las personas mayores: secuencias cortas de ARN que protegen contra estos ARNs tóxicos. «Descubrimos que en las células cerebrales que envejecen, el equilibrio entre los ARNs tóxicos y protectores se desplaza hacia lo tóxico», dice el autor principal Marcus Peter, de la Universidad Northwestern.
El equipo concluye que la interacción alterada entre estos dos grupos de ARN podría favorecer el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Los estudios revelaron además que los cerebros de adultos de edad avanzada también tenían niveles inusualmente altos de este ARNs protector. Como resultado, parecen estar mejor protegidos contra la muerte nerviosa y tienen mejor memoria que sus pares, sospechan Paudel y sus colegas.
Oportunidades para nuevos enfoques terapéuticos contra el Alzheimer y Co.
Los investigadores explican que es la primera vez que se vincula la enfermedad de Alzheimer a moléculas de ARN. Los hallazgos ahora podrían ayudar a comprender y tratar mejor la enfermedad y otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, Huntington y la ELA. «Nuestros datos proporcionan una nueva explicación de por qué las personas afectadas por casi todas las enfermedades neurodegenerativas viven sin síntomas durante décadas y luego la enfermedad se manifiesta gradualmente: porque las células pierden su protección a medida que envejecen», explica Peter.
Hasta ahora, los médicos han intentado ayudar a los afectados combatiendo principalmente los depósitos de proteínas nocivas en el cerebro. Sin embargo, hasta ahora con cierto éxito. En el futuro, los investigadores podrían centrarse en desarrollar fármacos contra enfermedades neurodegenerativas que promuevan moléculas protectoras de ARN o inhiban el ARN tóxico, sugieren Paudel y sus colegas. Ya existen sustancias con tal efecto, como descubrió el equipo en experimentos posteriores. Sin embargo, para poder utilizarlos de forma eficaz y segura, primero es necesario probarlos y mejorarlos más a fondo, afirma Peter.
Los investigadores ahora quieren dedicarse a esta tarea. Es importante generar un equilibrio entre los sRNA tóxicos y los protectores, porque los sRNA tóxicos también tienen una función naturalmente útil: matan las células tumorales. Esta también puede ser la razón por la que los pacientes con Alzheimer tienen menos probabilidades de desarrollar cáncer.
Fuente: Bidur Paudel (Universidad Northwestern) et al., Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-023-44465-8
