Muchas personas con síndrome de Down tienen un defecto cardíaco congénito. La causa es la copia adicional del cromosoma 21. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro cuál de los 230 genes del cromosoma 21 era el responsable. Los investigadores ahora han identificado uno de los genes responsables. Para ello, examinaron tejido cardíaco de embriones humanos con y sin trisomía 21, así como un modelo de ratón con síndrome de Down. Los hallazgos también apuntan a un posible enfoque terapéutico: si a los ratones con síndrome de Down se les hubiera administrado un medicamento que suprime la actividad del gen en la etapa embrionaria, sus defectos cardíacos habrían sido menos graves.
Aproximadamente uno de cada 800 recién nacidos tiene una tercera copia del cromosoma 21. Esta llamada trisomía 21 provoca una serie de síntomas que se resumen bajo el término síndrome de Down. Estos incluyen deterioros cognitivos, cambios en los rasgos faciales y deformidades físicas. Aproximadamente una de cada dos personas con síndrome de Down nace con un defecto cardíaco. A menudo, las cámaras del corazón no están completamente separadas entre sí, lo que provoca una reducción del rendimiento físico y una menor esperanza de vida. Los afectados a menudo tienen que someterse a una operación riesgosa en la infancia y ser controlados durante toda su vida.
Estudios sobre corazones embrionarios
Para desarrollar opciones de tratamiento alternativas, es fundamental encontrar las causas de los problemas cardíacos. Un equipo dirigido por Eva Lana-Elola del Instituto Francis Crick de Londres ha investigado la cuestión. «Esta enfermedad cardíaca clínicamente significativa es el resultado de una tercera copia de uno o más de los aproximadamente 230 genes del cromosoma 21″, explican los investigadores. “Sin embargo, no estaba claro qué genes subyacen a la enfermedad cardíaca. Por eso los mecanismos de la enfermedad son en gran medida desconocidos».
Para responder a esta pregunta, el equipo examinó primero diez corazones de embriones humanos abortados en la semana 13 o 14 de embarazo y los puso a disposición de los científicos. Cinco de ellos procedían de embriones con trisomía 21 y cinco de embriones con un número normal de cromosomas. Durante el análisis, los investigadores descubrieron varios genes en el cromosoma 21 que se leían con mucha más fuerza en corazones con síndrome de Down.
Rastrear los mecanismos de la enfermedad.
Pero, ¿cuál de estos genes causa realmente defectos cardíacos? Los investigadores estudiaron esto con la ayuda de ratones, en los que crearon una copia adicional de las regiones del genoma que corresponden al cromosoma 21 humano, provocando así el síndrome de Down. De hecho, los corazones de embriones de ratón genéticamente modificados de esta manera mostraron los mismos procesos patológicos que los embriones humanos con síndrome de Down: una primera visión de los posibles mecanismos de la enfermedad. Estos incluyeron una división celular reducida, un metabolismo energético debilitado y un aumento de las reacciones inmunes.
En el siguiente paso, Lana-Elola y su equipo utilizaron ratones en los que solo algunos de los genes relevantes estaban presentes por triplicado. En cada caso, registraron el efecto de los genes triplicados y si esto conducía a defectos cardíacos. De esta manera, fueron reduciendo los genes en cuestión hasta que finalmente encontraron uno sin el cual, triplicado, no se producen defectos cardíacos. Se trata de un gen llamado Dyrk1a que, entre otras cosas, es responsable de la división celular en el corazón en desarrollo y también influye en la función de las mitocondrias, las centrales eléctricas de las células.
El fármaco previene defectos cardíacos en ratones.
«La copia adicional de Dyrk1a fue responsable de la mayoría de los cambios observados en los corazones de ratones con síndrome de Down», escribe el equipo. Según los hallazgos, la triplicación de Dyrk1a es necesaria para que se desarrolle un defecto cardíaco, pero por sí sola no es suficiente. También debe estar implicado al menos otro gen. Al equipo le gustaría identificar esto en estudios futuros.
Sin embargo, Dyrk1a ya ofrece un posible punto de partida para terapias. Para probar posibles opciones de tratamiento, los investigadores administraron a ratones con síndrome de Down en una etapa embrionaria temprana un fármaco que suprime la función excesiva de Dyrk1a. Y de hecho: «Nuestra investigación muestra que la inhibición de DYRK1A puede revertir parcialmente los cambios en el corazón de los ratones», informa Victor Tybulewicz, colega de Lana-Elola.
Aún no está listo para uso humano
Sin embargo, este tratamiento no es adecuado para humanos porque el corazón se forma durante las primeras ocho semanas de embarazo, mucho antes de que se reconozca el posible síndrome de Down. En este caso, el tratamiento llegaría demasiado tarde. «La esperanza es que un inhibidor de DYRK1A también pueda tener un efecto en el corazón más adelante en el embarazo o, idealmente, incluso después del nacimiento», dice Tybulewicz. «Éstas son posibilidades que estamos explorando actualmente».
Fuente: Eva Lana-Elola (Instituto Francis Crick, Londres) et al., Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.add6883
