Cromosoma a cromosoma, los investigadores han recreado artificialmente el genoma de la levadura de cerveza y han creado una cepa de levadura cuyo genoma es más de la mitad sintético. La cepa semisintética sobrevive y crece tan bien como la levadura natural. Por un lado, la investigación ayuda a comprender mejor la base del genoma. Por otro lado, pueden ayudar a crear cepas optimizadas para uso industrial. El objetivo es un organismo totalmente sintético cuyas propiedades puedan modificarse según sea necesario.
Durante miles de años, los humanos han utilizado la levadura Saccharomyces cerevisiae para hornear pan, elaborar cerveza o fermentar jugo para convertirlo en vino. En la biotecnología moderna, la levadura también se utiliza actualmente para producir combustibles, medicamentos o fragancias y es un organismo modelo común en la investigación médica. Por tanto, su genoma es bien conocido y ha sido modificado varias veces, al menos en parte.
Variaciones del modelo natural
Un equipo dirigido por Yu Zhao de la Universidad de Nueva York ha creado por primera vez una cepa de levadura cuyo genoma es más de la mitad sintético. La investigación forma parte del proyecto de investigación internacional a gran escala Synthetic Yeast Genome Project, que trabaja para desarrollar una levadura totalmente sintética. Si bien los genomas de algunos virus y bacterias ya han sido completamente sintetizados, la levadura sería el primer eucariota con un genoma diseñado.
Para crear realmente algo nuevo, los investigadores no simplemente recrearon los cromosomas naturales, sino que los variaron. Dejaron de lado numerosas regiones no codificantes y en su lugar agregaron nuevas secciones de ADN. Los investigadores eliminaron de los cromosomas originales todas las áreas que codificaban los llamados ARN de transferencia, necesarios para ensamblar nuevas proteínas, y las transfirieron a un cromosoma completamente nuevo, al que llamaron neocromosoma de ARNt. «El ARNt del neocromosoma es el primer cromosoma totalmente sintético del mundo», afirma el coautor Yizhi Cai de la Universidad de Manchester. «No hay nada parecido en la naturaleza».
Cromosomas sintéticos cruzados
Para obtener una levadura totalmente sintética, el equipo sintetizó variantes artificiales de los dieciséis cromosomas de la levadura en el laboratorio e insertó cada uno de ellos individualmente en una cepa de levadura en la que los 15 cromosomas restantes eran de origen natural. Mediante prueba y error, descubrieron qué variantes hacían posible un organismo viable. «Nuestra motivación es comprender los principios fundamentales del genoma mediante la construcción de genomas sintéticos», explica Cai.
Los investigadores cruzaron las cepas de trabajo, cada una con un cromosoma sintético, y seleccionaron descendencia con diferentes cromosomas sintéticos. Continuaron cruzándolos hasta que combinaron seis cromosomas sintéticos completos y un brazo cromosómico en una sola cepa. Luego insertaron el más grande de todos los cromosomas sintéticos utilizando un método recientemente desarrollado llamado reemplazo cromosómico. La composición genética de la variedad así creada es más del 50% sintética.
Para aprender de los errores
Sin embargo, esta cepa mostró déficits de crecimiento en comparación con la levadura salvaje. Los investigadores identificaron varios pequeños errores genéticos en secciones de ADN sintético que no fueron evidentes hasta que solo se reemplazó un cromosoma. «Sabíamos en principio que algo como esto podría suceder, que podríamos tener una gran cantidad de pequeños efectos que, cuando se combinan, pueden sumarse y amplificarse», dice el colega de Zhao, Jef Boeke. Utilizando métodos de ingeniería genética, los investigadores pudieron encontrar y corregir algunos de estos errores, aumentando así la supervivencia y reproducción de la levadura semisintética. «Ahora hemos demostrado que básicamente podemos consolidar la mitad del genoma con una buena aptitud», dice Boeke. «Y a través de la resolución de problemas aprendemos cosas nuevas sobre las reglas de la vida».
En el siguiente paso, los científicos también pretenden integrar los cromosomas sintéticos restantes. «Este es un hito apasionante en el campo de la ingeniería biológica», afirma Cai. “Aunque hace tiempo que podemos editar genes, nunca hemos podido reescribir el genoma de un eucariota desde cero. Este trabajo es fundamental para nuestra comprensión de los componentes básicos de la vida y tiene el potencial de revolucionar la biología sintética».
Fuentes: Yu Zhao (Universidad de Nueva York) et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2023.09.025; Daniel Schindler (Universidad de Manchester) et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2023.10.015
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