No sería práctico dejar el estudio durante décadas hasta que los participantes desarrollen síntomas, dice Eric McDade, líder del estudio en la Universidad de Washington en St. Louis. En cambio, el equipo controlará los cambios en los biomarcadores como el β-amiloide y la tau, que ahora se sabe que predicen la aparición de los síntomas. «Cuantos más de estos otros biomarcadores podamos cambiar, más probable es que podamos detener la aparición de la enfermedad o al menos retrasarla significativamente». Los investigadores continuarían monitoreando a tantos sujetos de prueba como fuera posible después de la segunda fase del estudio.
Fuera del consorcio DIAN, se están realizando más estudios para tratar el Alzheimer en etapa temprana, probando medicamentos en personas que ya tienen acumulación de amiloide. Genentech-Roche está estudiando a personas de una familia numerosa en Colombia, la mitad de los cuales tienen una mutación en un gen que codifica una de las enzimas secretasas que destruyen el amiloide. El estudio con el fármaco crenezumab se completará en 2022. También se están preparando investigaciones para probar fármacos contra el Alzheimer en personas con síndrome de Down.
detener los síntomas
El segundo enfoque consiste en identificar a aquellas personas de la población general que corren un alto riesgo de desarrollar posteriormente la enfermedad de Alzheimer. La Iniciativa Internacional de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer, una asociación público-privada con sede en la Universidad de California, San Francisco, está analizando los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer en cientos de personas durante el envejecimiento normal y en todas las etapas de la enfermedad. Sus datos muestran que alrededor de un tercio de las personas cognitivamente sanas mayores de 65 años tienen placas de amiloide en el cerebro, y que más del 85% de ellas desarrollarán síntomas dentro de diez años.
Sobre esta base, actualmente se están realizando tres grandes ensayos clínicos controlados con placebo, cada uno de los cuales involucra a más de 1000 personas en buen estado cognitivo pero con placas cerebrales detectadas por escáneres PET. Cada estudio evaluará un anticuerpo diferente y cada uno durará cuatro años, que es aproximadamente el tiempo después del cual el deterioro mental generalmente se vuelve medible.
El instituto Aisén coordina el denominado estudio A4 (tratamiento antiamiloide en alzhéimer asintomático) en el que se prueba el fármaco Lilly solanezumab. Se esperan resultados en 2023. Aisen también es colíder del estudio AHEAD 3-45, que comenzó en 2020 y está diseñado para evaluar lecanemab. En el mismo año, Lilly comenzó un estudio llamado Alz 2 con donanemab. Y en 2022, Roche lanzará su ensayo de fase III con gantenerumab, que tendrá una duración de seis años.
El costo de tales estudios «generalmente asciende a cientos de millones de dólares», dice Aisen. Reclutar a 1169 participantes del estudio A4 requirió aproximadamente 4500 tomografías PET, cada una con un costo promedio de $ 7000. “Pero los costos sociales de esta enfermedad en términos de sufrimiento, mortalidad e impacto económico justifican grandes inversiones”, dice.
En los últimos años, se ha logrado un progreso significativo en el desarrollo de biomarcadores sanguíneos más simples para la enfermedad de Alzheimer. Uno mide la proporción de dos formas ligeramente diferentes de β-amiloide, otro mide una molécula relacionada con tau. Dos de los estudios de prevención utilizan estos marcadores para ayudar a seleccionar a las personas para la detección mediante PET y reducir los costos. Hasta la fecha, los anticuerpos contra el β-amiloide se han utilizado en todos los estudios de prevención. Estos medicamentos tienen dos inconvenientes. Pueden producirse efectos secundarios: pequeñas hemorragias cerebrales o hinchazón, que suelen ser inofensivas pero que también pueden ser graves. Y son caros. Biogen fijó inicialmente el precio de un año de tratamiento con aducanumab en 56.000 dólares, pero lo redujo a la mitad en diciembre de 2021.
La industria está considerando desarrollar medicamentos de molécula pequeña más simples que sean mucho más baratos de fabricar que las terapias basadas en anticuerpos. Algunas compañías están considerando volver a examinar las enzimas secretasas que fallaron en los primeros estudios, dice Aisen. Por ejemplo, se están realizando intentos para optimizar la estructura de las moléculas que bloquean las enzimas o para encontrar mejores métodos de administración.
Causas complejas
Los investigadores son conscientes de que abordar la demencia también requiere esfuerzos más allá de la β-amiloide. «La enfermedad de Alzheimer es mucho más compleja», dice el neurobiólogo Roger Nitsch, uno de los desarrolladores originales de aducanumab en la Universidad de Zúrich. «El amiloide es una neurotoxina de combustión muy lenta que causa enfermedades. Pero las células cerebrales, incluidas las que están conectadas a los vasos sanguíneos y las células del sistema inmunitario, reaccionan». Habrá más formas de combatir la enfermedad, dice. Además, solo alrededor de dos tercios de todas las enfermedades de demencia son del tipo de Alzheimer. Y los estudios post-mortem muestran que la mitad de ellos tienen una patología mixta: el cerebro contiene otras proteínas tóxicas o signos de daño en los vasos sanguíneos, además de amiloide y tau.
«Pero no nos rindamos con las personas que ya están enfermas»(Richard Hodes, inmunólogo)
Los intentos de prevención son importantes y prometedores, dice el director del NIA, Richard Hodes, «pero no nos damos por vencidos con las personas que ya están enfermas». Dado que es probable que existan múltiples causas de demencia, incluso en la misma persona, se requerirá una serie de tratamientos. El NIA está financiando 72 ensayos clínicos de demencia que prueban medicamentos que se dirigen a múltiples mecanismos. Por ejemplo, algunos apuntan a bajar la presión arterial para prevenir la ruptura de pequeños vasos sanguíneos en el cerebro; otros están dirigidos contra Tau.
Solo 20 amiloide objetivo. El NIA también respalda al menos 120 estudios que examinan los efectos de las intervenciones no farmacológicas, como el entrenamiento cognitivo, el ejercicio y la dieta. Los investigadores estiman que para 2021 un total de al menos 126 compuestos diferentes, incluidos los de los estudios NIA, estarán en ensayos clínicos en todo el mundo.
Como voluntario, Reiswig tuvo que soportar la carga particular que implica el estudio: no solo el compromiso de tiempo, sino también el recordatorio constante de lo que le esperaba si el fármaco del estudio no funcionaba. Es útil que el consorcio DIAN reúna a participantes de todo el mundo para intercambiar experiencias una vez al año. »Hemos creado una comunidad maravillosa y sabemos que estamos haciendo una contribución importante.«
¿Las drogas psicodélicas aportan nuevos conocimientos?
Psicoterapia: lo que realmente funciona – Spectrum of Science
Educación física en la escuela: lo que falla en la educación física Muchas personas tienen malos recuerdos de la educación física en la escuela. ¿Porque? ¿Ha mejorado ahora? ¿Y cómo es una buena educación física?
Perfeccionismo: los estudiantes están bajo una presión cada vez mayor Desde finales de la década de 1980, los estudiantes han informado de un aumento de las expectativas de sus padres. Los investigadores ven esto como una causa del creciente perfeccionismo.
