Algunas mutaciones en nuestra secuencia de ADN pueden hacer que las proteínas se ensamblen de manera diferente a lo que deberían. Si bien muchas de estas mutaciones son inofensivas, otras pueden causar enfermedades graves. Sin embargo, para la mayoría de las variantes sus efectos aún no están claros. Ahora, DeepMind, filial de Google, ha lanzado el programa AlphaMissense, que utiliza inteligencia artificial para calcular la estructura de proteínas modificadas y predecir qué mutaciones son potencialmente dañinas. Esto podría ayudar a descubrir las causas de enfermedades genéticas raras.
La secuencia de ADN de nuestro genoma proporciona el modelo para nuestras proteínas. Las mutaciones pueden cambiar los componentes individuales del ADN. En el caso de las llamadas mutaciones sin sentido, un cambio de este tipo en la plantilla provoca que se incorpore un aminoácido diferente a la proteína afectada. “De los más de cuatro millones de variantes sin sentido observadas, sólo alrededor del dos por ciento han sido clasificadas clínicamente como patógenas o benignas, mientras que la gran mayoría de ellas tienen un significado clínico desconocido”, explica un equipo dirigido por Jun Cheng de Google DeepMind en Londres. . «Esto limita el diagnóstico de enfermedades raras y el desarrollo o uso de tratamientos clínicos dirigidos a la causa genética subyacente».
Mayor desarrollo de AlphaFold
Sin embargo, hasta ahora ha sido difícil predecir los efectos potenciales de una variante sin sentido. Las nuevas tecnologías permiten registrar miles de efectos variantes simultáneamente mediante cultivos celulares y secuenciación de ADN. Pero los resultados de tales experimentos actualmente sólo están disponibles para una pequeña parte del genoma humano. Por lo tanto, Jun Cheng y su equipo eligieron un enfoque diferente que se puede utilizar a una escala mucho mayor. Como base utilizaron el programa de IA AlphaFold, desarrollado por DeepMind hace unos años, que utiliza la secuencia de proteínas para predecir exactamente cómo se plegará la proteína correspondiente, es decir, qué estructura adoptará.
«Adaptamos AlphaFold para predecir la patogenicidad de variantes sin sentido», escriben Cheng y sus colegas. Para ello, combinaron las predicciones estructurales de AlphaFold con información de bases de datos clínicas que contienen información sobre mutaciones sin sentido ya conocidas y sus efectos. También incluyeron la frecuencia de algunas variantes en humanos. «El aprendizaje automático se puede utilizar para identificar y explotar patrones en datos biológicos para inferir el impacto de variantes previamente inexploradas», explican los autores.
¿Patológico o benigno?
Los investigadores calcularon todas las posibles variantes de mutaciones sin sentido para casi 20.000 proteínas humanas, para un total de 216 millones de posibles cambios en aminoácidos individuales. Esto produjo 71 millones de predicciones de variantes sin sentido. «Utilizando AlphaMissense, clasificamos el 32% de estas variantes sin sentido como potencialmente patógenas y el 57% como probablemente benignas», informa el equipo. AlphaMissense no proporcionó una calificación clara para el 11% de las variantes.
Análisis más detallados mostraron que especialmente las variantes de proteínas que cambiaron poco a lo largo de la evolución se clasificaron como patógenas, al igual que las variantes que afectan la estabilidad de las proteínas. La comparación de los resultados con mutaciones sin sentido ya estudiadas científicamente mostró un alto grado de concordancia entre las predicciones de AlphaMissense y los efectos realmente observados. «Las predicciones de AlphaMissense tienen el potencial de acelerar nuestra comprensión de los efectos moleculares de las variantes sobre la función de las proteínas, contribuir al descubrimiento de genes que causan enfermedades y aumentar el rendimiento diagnóstico de enfermedades genéticas raras», escriben Jun Cheng y su equipo.
Hasta ahora sólo un uso diagnóstico limitado
En un comentario adjunto, también publicado en la revista Science, Joseph Marsh de la Universidad de Edimburgo y Sarah Teichmann de la Universidad de Cambridge, que no participaron en el estudio, escriben que AlphaMissense marca el comienzo de una nueva fase en la predicción de Efectos de variación. Sin embargo, también señalan que aún no está claro hasta qué punto se puede confiar en predicciones puramente matemáticas para el diagnóstico de enfermedades.
“Aunque las clasificaciones AlphaMissense de probable patogenicidad o probable benignidad son sin duda útiles para interpretar y priorizar variantes, estas designaciones no deben confundirse con las definiciones clínicas muy específicas de estos términos, que se basan en múltiples líneas de evidencia”, escriben. También cabe señalar que los efectos de las mutaciones en la práctica son muy complejos. Incluso si una persona es portadora de una variante patógena, esto no necesariamente conduce a la enfermedad. «Pero si bien actualmente no podemos confiar exclusivamente en modelos predictivos como AlphaMissense para el diagnóstico genético, su utilidad seguirá aumentando en el futuro a medida que mejoren tanto los enfoques computacionales como las estrategias para su interpretación».
Fuente: Jun Cheng (Google DeepMind, Londres, Reino Unido) et al., Science, doi: 10.1126/science.adg7492
Predicción de mutaciones genéticas dañinas mediante inteligencia artificial.
Protesta climática en Berlín: «Última generación» bloquea otras 321 carreteras el 18 de septiembre de 2023, a las 15.11 h.
IHK Aschaffenburg: la formación dual como ventaja competitiva para las empresas alemanas
Servicio de Prensa TRD Bienestar y salud: estudio revela que los jóvenes enferman antes y con más frecuencia
